Un nuevo estudio, publicado en Biophysical Journal por Elaine Tao y Ben Corry, de la Australian National University, explora hasta dónde puede llegar AlphaFold2, una potente herramienta de predicción de estructuras de proteínas, para entender cómo cambian de forma los canales iónicos sensibles al voltaje, piezas clave de la señalización eléctrica en nervios, músculo y tejido cardiaco.
Los canales iónicos regulados por voltaje son proteínas que forman poros en la membrana de las células, que se abren y cierran según cambian las fuerzas eléctricas en la célula, gracias a movimientos de sus sensores de voltaje. Aunque su importancia fisiológica y médica es enorme, seguir sus cambios conformacionales en detalle es muy difícil experimentalmente, por lo que muchas de sus “formas intermedias” siguen siendo poco conocidas. Este trabajo aborda ese vacío probando si AlphaFold2, herramienta basada en inteligencia artificial, puede generar de forma sistemática conjuntos de modelos que representen estos estados intermedios de distintos canales.
El descubrimiento clave reveló que AlphaFold2 puede generar una sorprendente diversidad de formas para los sensores de voltaje de los canales iónicos, que corresponden a estados activados, desactivados e intermedios, y que además esa diversidad varía entre distintas familias de canales. Al predecir 600 modelos de 32 proteínas de esta superfamilia de canales, el programa no se quedó en una sola “pose”, sino que produjo conjuntos de estructuras con configuraciones distintas en los dominios sensores y en la región del poro y la parte interna del canal. Estos modelos abarcan un abanico de conformaciones que podrían ayudar a entender mejor cómo se abren y se cierran los canales. Simulaciones cortas de dinámica molecular sugirieron que muchas de estas formas son estructuralmente plausibles, pero también pusieron de manifiesto que algunas no coinciden del todo con lo que se ha visto en estructuras experimentales, lo que obliga a validarlas más a fondo antes de aceptar su relevancia funcional.
Comprender y predecir mejor las distintas “formas” que adoptan los canales iónicos regulados por voltaje podría abrir nuevas vías para diseñar fármacos que se unan solo a ciertos estados de estos canales, algo especialmente relevante porque existen toxinas y terapias que ya se sabe que se dirigen a estados concretos de los sensores de voltaje. La posibilidad de generar de forma rápida modelos plausibles en múltiples conformaciones ofrece una base estructural para desarrollar medicamentos más selectivos, optimizar compuestos existentes y explorar cómo variaciones naturales o mutaciones afectan a la forma y función de estos canales, con impacto potencial en enfermedades neurológicas, cardiacas y del dolor en las que estos canales son protagonistas. Además, estos modelos pueden servir como puntos de partida para simulaciones que permitan estudiar trayectorias completas de transición entre estados, algo difícil de capturar experimentalmente pero crucial para perfeccionar herramientas computacionales usadas en investigación básica y en desarrollo de terapias dirigidas.
El estudio de los canales iónicos, tanto experimental como computacionalmente, es un tema de investigación permanente en el Laboratorio de Biofísica e Ingeniería de Tejidos de la Universidad Autónoma Metropolitana.
