En un estudio hecho por Hmeadi y colaboradores, investigaron por qué muchas personas con diabetes tipo 2 tienen niveles de glucagón demasiado altos, lo que contribuye a tener el “azúcar” elevada en sangre, también conocida como hiperglicemia. El glucagón es una hormona producida por las células alfa de los islotes pancreáticos que eleva la glucosa en sangre y normalmente actúa de forma opuesta a la insulina.
En condiciones normales, el páncreas mantiene un equilibrio delicado: cuando la glucosa en sangre es baja, las células alfa liberan glucagón; cuando la glucosa es alta, la secreción de glucagón se frena gracias a señales locales (llamadas paracrinas) provenientes sobre todo de la insulina y la somatostatina, producidas por células vecinas del propio islote pancreático. Estas señales ayudan a evitar que el glucagón “empuje” aún más hacia arriba una glucosa que ya está elevada.
Los autores estudiaron células alfa humanas de 68 donadores sin diabetes y 21 con diabetes tipo 2, usando microscopía de alta resolución y técnicas de medición de actividad eléctricas a nivel celular para observar directamente cómo se vacían los gránulos que contienen glucagón (el proceso llamado exocitosis). Encontraron que, en las células alfa de personas con diabetes tipo 2, la exocitosis está algo reducida, a pesar de que las corrientes de iones que disparan la liberación de hormonas son normales. También observaron que el número de gránulos listos para liberar glucagón está ligeramente disminuido y que la capacidad de liberación se reduce más cuanto peores son los niveles de control de glucosa del donante (por ejemplo, la hemoglobina glicada más alta).
Un resultado clave es que las células alfa aisladas, fuera del islote, responden a la glucosa de forma “no fisiológica”: liberan más glucagón tanto cuando la glucosa es muy baja como cuando es muy alta, generando una curva en “V”. En cambio, dentro de los islotes intactos, donde sí están presentes insulina y somatostatina, la glucosa alta inhibe la liberación de glucagón, como se espera en un organismo sano. Esta inhibición se pierde en las células de donantes con diabetes tipo 2 o cuando se bloquea experimentalmente la acción de insulina o somatostatina.
Los investigadores encontraron además que la cantidad de receptores para somatostatina (SSTR2) en la superficie de las células alfa está reducida en la diabetes tipo 2, lo que sugiere que estas células se vuelven “resistentes” a la somatostatina y menos sensibles a la señal de freno sobre la secreción de glucagón. En conjunto, los datos indican que los niveles excesivos de glucagón en la diabetes tipo 2 no se deben tanto a una sobreproducción intrínseca de la célula alfa, sino a una pérdida de la regulación local por insulina y somatostatina: las células alfa se vuelven insensibles al “freno” que les envían sus vecinas cuando la glucosa está elevada.
El trabajo realizado por Hmeadi y colaboradores sin duda es relevante para comprender el origen y mantenimiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2, porque muestra que el problema no está solo en la falta de insulina, sino también en la falla en la comunicación entre las distintas células del islote pancreático. Esto abre la puerta a nuevas estrategias de diagnóstico y tratamiento centradas en restaurar la sensibilidad de las células alfa a la insulina y a la somatostatina, o en corregir los defectos de sus receptores, con el objetivo de controlar mejor la secreción de glucagón y, por tanto, los niveles de glucosa en sangre.
